La ricerca di farmaci per la lotta all’obesità è sempre in fermento e mira a individuare molecole efficaci da affiancare alle terapie tradizionali (interventi sullo stile di vita) al fine di potenziarne l’effetto pur rimanendo consapevoli dell’andamento cronico e recidivante della patologia.

Le linee guida della SIO (Società Italiana dell’Obesità), prima che tutta questa attenzione si concentrasse su semaglutide, indicavano già l’utilità di alcune molecole nel trattamento dell’obesità:

• Orlistat: farmaco che agisce bloccando l’assorbimento dei grassi nell’intestino riducendo l’apporto calorico proveniente dai grassi assunti con il cibo;
• Liraglutide: agonista del recettore del GLP-1, simile al semaglutide di cui discuteremo in questo articolo;
• Bupropione/Naltrexone: farmaco che combina un antidepressivo (bupropione) con un antagonista degli oppioidi (naltrexone) al fine di controllare l’appetito e la fame;
• Lisdexamfetamine: farmaco stimolante che può ridurre l’appetito.

Tutti, questi ultimi, sicuramente utili e ritenuti efficaci ma non quanto semaglutide; da qui l’accresciuto interesse da parte della popolazione con eccesso di peso verso questa soluzione.

Cominciata come una tendenza che ha preso piede sui social a partire dalle dichiarazioni di Elon Musk e di alcune star di Hollywood, la ricerca spropositata di semaglutide, il cui uso in Italia è concesso solamente per il trattamento del diabete, ha reso in poco tempo le scorte dello stesso poco disponibili se non introvabili.

Proprio da questa indisponibilità è nato il sospetto che semaglutide cominciasse ad essere utilizzato anche in Italia per scopi diversi da quelli indicati in posologia: il cosiddetto utilizzo off-label (concetto che si riferisce all’uso di un farmaco in una modalità diversa da quella indicata dall’autorità regolatoria competente).

Va detto infatti che, grazie all’azione svolta sul recettore del peptide-1 (GLP-1), il farmaco è in grado di svolgere un effetto dimagrante che assume notevole interesse per la popolazione in stato di obesità.

Le ricerche, in tal senso, non mancano.

L’utilizzo di semaglutide 2,4 mg per via sottocutanea una volta alla settimana è già approvato per l’uso in Canada, Regno Unito e Stati Uniti, in aggiunta a una terapia per il cambiamento dello stile di vita, per la gestione del peso in adulti con BMI maggiore o uguale a 30 e in caso di BMI maggiore o uguale a 27 in caso di presenza di almeno 1 comorbilità associata all’eccesso di peso.

La sua somministrazione è stata testata, ed è tuttora in fase di studio, attraverso una serie di ricerche che prendono il nome di STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity), i quali si sono concentrati su aspetti diversi dell’efficacia del farmaco, affrontando specifici quesiti di ricerca:

• Step 1: ampio studio cardine sulla perdita di peso con semaglutide;
• Step 2: perdita di peso in presenza di diabete di tipo 2;
• Step 3: perdita di peso in associazione all’utilizzo di terapie dietetiche intensive;
• Step 4: effetto sul mantenimento della perdita di peso dopo la sospensione di semaglutide, nel breve termine;
• Step 5: effetto del mantenimento della perdita di peso a distanza di 2 anni;
• Step 8: confronto diretto fra liraglutide e semaglutide.
• ….ulteriori sotto-categorie di studi STEP sono ancora in corso e prevedono la ricerca degli effetti di semaglutide sugli adolescenti con obesità (STEP TEENS), in individui con insufficienza cardiaca e in individui con insufficienza cardiaca e diabete di tipo 2. Si stanno inoltre verificando gli effetti del farmaco nella gestione del peso in presenza di artrosi al ginocchio e sull’inversione del prediabete.

Nel loro insieme, i risultati del programma, mostrano che semaglutide è attualmente il farmaco più efficace per la perdita di peso in adulti con obesità. Mentre le altre opzioni farmacologiche, disponibili e approvate, presenti in commercio, consentono una perdita di peso media compresa fra 3 e 9%, l’utilizzo di semaglutide 2,4 mg una volta a settimana, è stato associato a una perdita di peso media del 14,9%-17,4% (valore misurato rispetto al basale dopo 68 settimane).

Teniamo presente che una soglia del 5% di perdita di peso è già considerata come indicativa di una risposta clinicamente significativa alla terapia.

Nello specifico, i partecipanti allo studio, hanno ottenuto i seguenti riscontri: il 69-79% ha ottenuto una perdita di peso del 10%, il 51-64% ha raggiunto una perdita di peso del 15% ed il 32-40% ha raggiunto una perdita di peso del 20%.

Lo studio STEP 5, che si è occupato di rilevare il mantenimento della perdita di peso al trascorrere di 104 settimane, ha constatato una perdita di peso media al basale del 15,2%.

Per quanto riguarda, invece, la riduzione dei fattori di rischio associati all’obesità, l’utilizzo di semaglutide 2,4 mg una volta a settimana, ha dimostrato efficacia su: riduzione della circonferenza vita, pressione arteriosa, lipidi e proteina C-reattiva, nonché benefici sulla funzione fisica e sulla qualità della vita.

Ma veniamo alla sicurezza del farmaco…

gli eventi avversi riportati sono principalmente gastrointestinali e si tratta perlopiù di eventi transitori di gravità da lieve a moderata, in parte dovuti al rapido dimagrimento.

I sintomi più comuni sono: nausea, vomito, costipazione, diarrea, dolore addominale ma vi è anche possibilità di ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2.

Negli studi STEP, gli eventi avversi hanno costretto solo una piccola percentuale di partecipanti a interrompere la somministrazione (0,8% -4,5%). Da notare che i tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati inferiori a quelli riportati con liraglutide (3,2% vs 12,6%).

Quali prospettive per il futuro?

Negli studi STEP, l’utilizzo di semaglutide 2,4 mg per via sottocutanea una volta a settimana è stato costantemente associato a una perdita di peso media compresa tra il 14,9% e il 17,4% nei partecipanti senza diabete. Nel loro insieme, i risultati del programma di sperimentazione clinica mostrano che semaglutide è, al momento attuale, il farmaco più efficace per la perdita di peso negli adulti con sovrappeso e obesità.

Al momento sono ancora in fase di studio molecole altrettanto promettenti, quali il tirzepatide (un mimetico dell’incretina) e alcuni agonisti del recettore GLP-1.

Ciò premesso, fintanto che il farmaco non sarà approvato per il trattamento dell’obesità, in soggetti non diabetici, anche in Italia, il suo utilizzo rimane off-label e il suo consumo massiccio genera una deleteria indisponibilità per i soggetti che ne sfruttano i benefici per la gestione del diabete ( non sempre, infatti, altre terapie disponibili in commercio risultato altrettanto perseguibili nei soggetti con diabete).

I benefici riscontrati con semaglutide sui fattori cardiometabolici, sulla funzione fisica e sulla qualità di vita, lasciano ben sperare. Ciò non significa, come precisato in tutti gli studi STEP, che gli interventi sullo stile di vita non rimangano la pietra angolare nella gestione del peso. Ricordiamo infatti che i farmaci antiobesità (AOM) rappresentano una preziosa aggiunta agli interventi sullo stile di vita per aiutare le persone a mantenere comportamenti sani e coerenti con una moderata perdita di peso (5-10%) la quale è sufficiente a promuovere un miglioramento clinicamente significativo.

Il ricorso a terapie non ancora approvate, al di là delle implicazioni etiche e morali, non dovrebbe essere preso sotto gamba dai soggetti che intendono sfruttare i benefici più o meno conosciuti di un farmaco, per la gestione della propria patologia.

Nei paesi in cui semaglutide è già stato approvato per la gestione del peso, i clinici sottolineano come sia fondamentale educare i pazienti al suo utilizzo, soprattutto per quanto riguarda la gestione degli effetti collaterali gastrointestinali per i quali, a seconda dei casi, occorre apportare modifiche nei tempi di somministrazione e/o apportare modifiche nell’alimentazione o, ancora, assumere specifici farmaci da banco.